霍金患有一种不寻常的早发性和慢发性肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症，这种疾病俗称渐冻症。这疾病开始于霍金在牛津大学读书的之后一年，那时，他发现自己动作越来越笨拙，时常不知缘由地摔跤，划船也变得力不从心。有一次，他还从楼梯上摔下来，头先着地，造成暂时的记忆力轻微丧失。在剑桥大学时，状况更加恶化，他的讲话有些含糊不清。霍金的父母亲也注意到他的健康问题，带他去看专科医生。在21岁时，医生诊断其患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症，只有两年好活，但是，两年光阴飞驰而去，他仍旧活着。

60年代后期，霍金的身体状况又开始恶化，行动走路都必须使用拐杖，不再能定期教课。由于霍金逐渐失去写字能力，他自己发展出一种替代的视觉性方法，他在脑里形成各种不同的心智图案与心智方程，他可以用这些心智元素来思考物理问题。物理学者维尔纳‧以色列表示，霍金的思考过程，有如莫扎特只凭借想象就写出一整首极具特色的交响乐曲。

霍金不愿对恶疾低头，甚至不愿接受任何帮助。他最喜欢被视为是科学家，然后是科普作家，最重要的是，被视为正常人，拥有与其他人相同的欲望、干劲、梦想与抱负。

霍金的言语能逐年退步，到了70年代后期，只剩下他的家人或密友能够听得懂他的话。为了与其他人通话，他必须依赖翻译。在霍金的办公室大楼门口，没有设置专门给轮椅通行的残障坡道，剑桥大学不愿负担搭建残障坡道所需的款项，因此霍金与剑桥发生争执，他与妻子共同发起活动敦促剑桥改善残障设施。但是，对于扮演残障权利代言人这角色，霍金的态度通常很摸棱两可，一方面他很想帮助残障族群，另一方面又想把自己跟残障和残障所伴随的挑战分开。他的这些态度引起了一些批评。

霍金在1985年拜访欧洲核子研究组织时，感染了严重的肺炎，必须使用维生系统。由于病况危急，医生询问简是否应该终止维生系统的运行。简的答案是“不”，替代方案是霍金必需接受气管切开术。这手术可以帮助他呼吸，但会使他从此以后再也无法发声。手术后，经过在加护病房疗养一段时间，霍金才被准许出院，但他需要全天24小时看护，费用非常昂贵。尽管英国国民保健署可以给付疗养院费用，可是简还是决定带霍金回家。索恩知道霍金的病况后，建议他们寻求友人默里·盖尔曼的帮助。那时，诺贝尔奖得主盖尔曼是麦克阿瑟基金会的董事，麦克阿瑟基金会慷慨地答应负担所有医护费用。简请到了三班护士轮流看护霍金，其中一位护士伊莲‧梅森后来成为霍金的第二任妻子。

霍金不再能讲话，必须用特别方法传达信息，对方一手拿着一张字母卡，另一手一个字母一个字母地用食指指，当指到霍金想要的字母时，霍金会扬起眉毛，这样，可以慢慢地把整个单字拼出来。他被禁锢在轮椅上，只有三根手指和两只眼睛可以活动，疾病已经使他的身体严重变形，头只能朝右边倾斜，肩膀左低右高，双手紧紧并在当中，握着手掌大小的拟声器键盘，两脚则朝内扭曲着，嘴已经几乎歪成S型，只要略带微笑，马上就会现出“呲牙咧嘴”的样子。这已经成为他的标志性形象。他不能写字，看书必须依赖一种翻书的机器。读活页文献时，必须让人将每一页平摊在一张大办公桌上，然后驱动轮椅如蚕吃桑叶般的逐页阅读。后来，电脑专家华特·沃特斯送给他一个称为“平等者”的程式，可以让他在屏幕上选择单字、单词或字母。平等者的字汇大约有2500–3000个单字，并内建了一个语音合成器。平等者本来是执行于台式电脑，护士伊莲的先生大卫‧梅森是电脑工程师，大卫在霍金的轮椅上设置了一台小电脑，并且将平等者安装在小电脑里。这样，霍金就不再需要找人做他的翻译，霍金很高兴地说，“与在我失去说话能前相比，我现在可以更如意地传达信息。”霍金仍旧可以稍微操控他的手来开启开关，每分钟大约能给出15个单字。每一次演讲前，他会事先准备好讲义，然后用语音合成器把内容发表出来。有些人觉得语音合成器给出的声音具有美国或斯堪地那维亚口音。霍金原本希望换成英国口音，但后来习惯了，反而觉得那就是他的声音。

霍金的健康仍旧在缓慢恶化，2005年，他开始使用脸颊肌肉的运动来控制他的通讯设备，每分钟大约可以输出一个字。由于这疾病很可能引起闭锁症候群，霍金正与神经学专家研发出一套新系统，让电脑将他的脑波图样翻译为词句。2009年，他不再能独立驾驶他的轮椅，他的呼吸越加困难，时常需要使用人工呼吸器，还有几次严重到需要去医院诊疗。

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