同治帝未留下任何子嗣，依据大清祖制，若皇帝无后，应从皇族近支中挑选晚辈继承皇位。如此一来，慈禧将成为太皇太后。在历朝历代中，虽有皇太后摄政的先例，却无太皇太后摄政的旧例。而慈禧渴望再度名正言顺地独揽皇权。在同治病重期间，慈禧已然重掌大权，并决意从皇族“载”字辈中为咸丰皇帝选子入嗣承继皇位，而非在同治的晚辈“溥”字辈中为同治选子继位。这样，慈禧便能以皇太后的身份摄政。

其后，慈禧选定了四岁的载湉入嗣。载湉的父亲醇亲王奕譞是道光帝第七子、咸丰帝之弟，母亲则是慈禧的亲妹妹。同治病逝不到两小时，慈禧便召集宗室王公及大臣，宣布将同治的表弟载湉入嗣咸丰帝，继承大统。第三天，载湉正式进宫。两宫皇太后再度垂帘听政，并宣布明年为光绪元年。

慈禧的这一做法改变了大清祖制。1875年2月20日，内阁侍读学士广安冒死上书，建议慈禧召集王公、六部九卿、大学士，就光绪承嗣一事“颁立铁券”。在慈禧看来，此建议分明是要约束自己，不允许自己日后在立嗣之事上再有任何变动。于是，她痛斥广安，称“冒昧渎陈，殊堪诧异。广安着传旨申饬”。此后，朝中无人再敢就立嗣之事公开发表议论。1875年2月25日，四岁的载湉（1871～1908）在太和殿正式继位。这一年，慈禧四十岁，慈安三十八岁。

载湉继位一个月后，同治的皇后阿鲁特氏服毒自裁。阿鲁特氏的悲剧乃是慈禧一手酿成。因载湉的继位，使得阿鲁特氏的名分和地位陷入尴尬境地：既非皇后又非皇太后。加之与慈禧不和，阿鲁特氏在皇宫中几乎无立足之地。据说，阿鲁特氏曾向父亲崇绮求救，父亲却只给了她一个字--“死”。广安的上书以及阿鲁特氏的死皆与慈禧选嗣有关。尽管朝野内外怨声载道，但无人敢挑战慈禧的权威。四年后，即1879年（光绪五年）4月25日，在同治与阿鲁特氏皇后的祭礼日，吏部主事吴可读突然服毒自裁，以“尸谏”这一非常方式再次请求慈禧为同治立嗣，一时轰动。

此时的慈禧，在朝廷上下势力早已稳固，大小官员无不仰视。她也不再以简单的压服方式处理此事，而是将吴可读生前的一份奏折交予王公大臣、大学士、六部九卿、翰詹科道等官员讨论。结果显而易见，无人会为一个已死之人得罪破坏清朝祖制的皇太后。为表达对慈禧的忠诚，礼亲王世铎，大学士徐桐、翁同龢、潘祖荫，国子监司业张之洞，待读学士黄体芳，御史李端棻等大臣或联名或单独上奏，声援慈禧、斥责吴可读。慈禧利用王公大臣们的奏折控制了舆论，事态得以平息。

1881年（光绪七年）4月8日，慈安突然离世。对于慈安的死，众说纷纭。清朝在对外通告中称，慈安是正常病死。而野史传说，慈安是被慈禧毒死。无论如何，慈安的去世使得两宫垂帘变为慈禧太后一宫独断。

1883年12月，中法战争爆发。对于是战是和，慈禧犹豫不决。军机大臣奕訢和直隶总督李鸿章同样举棋不定，致使前方战事失利。慈禧决定对中央核心决策层进行改组。

1884年4月8日，慈禧下令免去军机大臣、恭亲王奕訢的一切职务，令其回家养病。命礼亲王世铎在军机处行走；户部尚书额勒和布、阎敬铭，刑部尚书张之万均在军机处行走；工部侍郎孙毓汶在军机处学习行走；且军机处要事皆与醇亲王奕譞商议办理。表面上看，醇亲王奕譞成为军机处首席大臣，实则为慈禧的傀儡，慈禧借此将决断权集于一身。

随后，慈禧又对部院大臣、衙门、八旗都统进行了重大调整，完成了清廷高层领导的变动。由于这次变动发生在甲申年，史称“甲申易枢”，或“甲申朝局之变”。

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