匈奴
在北方方面，汉宣帝以来，汉与匈奴的关系得到改善。呼韩邪单于穷困来降，汉王朝仍将匈奴视为对等的大国。汉王朝发给匈奴的印信，文字是匈奴单于玺，其下诸王之印信为“汉某某王”，以表示待以客礼而不是作为汉王朝的臣属。
王莽推行改王为侯的政策，并将“匈奴单于”称号改为“恭奴善于”，后改为“降奴服于”。为了弱化匈奴，王莽分匈奴居地为15部，强立呼韩邪子孙十五人俱为单于（如孝单于、顺单于等等）。匈奴乌珠留单于因此而叛变，王莽就于11年征发士兵三十万人，大举进攻匈奴。
由于战事连年不决，自宣帝以来，“数世不见烟火之警，人民炽盛，牛马布野”的北方边界，又变成了“北边虚空，野有暴骨”的悲惨情况；而新朝北部的人民也因为战乱而相聚为盗，动乱开始形成。王莽为了讨伐匈奴，于12年强令高句丽、乌桓出兵，两国皆不愿而叛变，西域地区也陆续叛新投匈。
高句丽
东北方面，高句丽是东北强国，役属沃沮、东濊。王莽准备对匈奴作战，在征发内地兵员的同时，还向臣服于汉的高句丽征兵，这便引起了高句丽人民的反抗。高句丽叛变新朝后侵扰东北各郡，新朝辽西太守田谭战死。王莽派严尤出兵斩其王，始建国四年（12年），王莽派严尤出兵，征服了高句丽，将其改名为下句丽。
但高句丽的别种濊貊仍旧屡次寇边。直到东汉初年，还入侵右北平、渔阳、上谷等幽西数郡。而乌桓与鲜卑连和，乌桓叛变新朝后投奔匈奴，在东汉中期匈奴衰退后与鲜卑瓜分漠北领地。
西域各族
西域方面，到汉哀帝、汉平帝时，西域已有五十五国。王莽在一系列同西域的关系问题上都处置不当，而匈奴势力也进入西域的塔里木盆地。西域诸国先是互相征伐，继而攻杀西域都护。天凤三年（16年），王莽派五威将王骏等人率兵出征西域，被西域诸国联合袭杀，几致全军覆没。西域与新朝断绝往来。西域北道诸国沦入匈奴势力范围，只有位于西域南道的莎车率领南道诸国抗衡匈奴。
西南各族
在北方、西方一片叛乱之际，12年西南夷的钩町（今云南广南一带）也发生叛变，钩町王攻杀牂柯太守周韶，跟者益州蛮夷也攻杀太守程隆。越巂、遂久、仇牛、同亭、邪豆之属，陆续叛变。王莽屡次派兵讨伐，宁始将军廉丹率领的大军水土不服，数十年拖延未果。而后以文齐为太守，他开垦南中，劝降西南夷，与其恢复关系。公孙述占据蜀地后，文齐据南中不愿投降。到东汉时才归顺汉光武帝。
影响
王莽对各民族问题的不当处理，使得西汉末年以来的社会问题以及王莽改制所带来的新的社会矛盾进一步加剧，终于导致了全国此伏彼起的暴动和起义浪潮。同时，西域各民族的叛乱也大大影响了东汉的民族问题，终成东汉一朝的“西患”。
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