不过都不对武帝胃口，直到吃饭时，卫子夫出场献艺，一曲天籁之音，打动了武帝心房。加上卫子夫美艳动人，武帝一时心神荡漾，当即召其入房侍寝。一番云雨之后，武帝十分满意，便将其带回宫。卫子夫一朝承恩，本以为从此一飞冲天。孰料汉武帝本就是个多情种子，将她带回宫后，随即抛之脑后。接下来一年多，卫子夫连武帝面儿都没见着。
卫子夫对此极为失望，甚至一度想请汉武帝放其出宫。不过机遇再次垂青了她。汉武帝此时想建立业，恰巧卫子夫的弟弟卫青武勇过人，深受汉武帝信任，有意重用。为了抬高卫青政治地位，汉武帝又想起了卫子夫，对她多加宠信，并擢升为夫人。没多久，汉武帝便废了皇后陈阿娇，立卫子夫为后。
其后的十多年里，卫青出任大将军，负责对匈奴战事，多次建，而卫家也由此深受武帝倚重。虽然汉武帝本身风流，并不特别钟爱卫子夫。但因着她娘家之力， 加上卫子夫本身也谨慎处世，所以一直对她保持尊敬。而卫子夫肚子也争气，没过多久，就为武帝生了个皇子——这便是后来的太子刘据。这也巩固了她的后位。
但随着卫家势力越来越大，汉武帝逐渐心生忌惮，有意削卫市势力。虽然卫青忠心耿耿，但终究还是受到猜忌，在惊惧中死去。卫青死后，汉武帝的疑虑稍减，但是卫子夫也没了外援，随着年龄的衰老，逐渐丧失了武帝的宠信，成为一个孤独的皇后。本来，这样也不错。但随着武帝年纪的增大，疑心病越来越重。
卫氏虽然失了卫青这个主心骨，但仍势力遍布朝堂，这让汉武帝越来越不能容忍。后来在小人的挑唆下，武帝末年著名的巫蛊之祸爆发。当时，宠臣江充因跟太子刘据不合，怕武帝死后刘据不放过自己，索性先下手为强，妄言武帝生病是因为有人行巫蛊诅咒所致。武帝盛怒之下，当即命江充为使者调查。
江充借机陷害太子，和宦官苏文联手，在东宫“挖”出桐木人，作为刘据诅咒老爹的证据。武帝此时年老昏聩，不复盛年英明。不加甄别，便生废太子之意。刘据想到甘泉宫向武帝分辨，却被江充所阻，一时情急之下，索性横下一条心，私自斩杀江充。而在此过程中，卫子夫也动用皇后权力，帮助儿子调兵。
太子与皇后未经皇帝同意私自在京城调兵斩杀大臣，武帝得知大怒，再加上小人构陷，认定卫子夫和刘据谋反，遂派左丞相刘屈氂发兵讨逆。随着武帝明发诏谕，京城羽林军纷纷跟太子划清界限。很快太子便兵败逃亡。武帝恼怒卫子夫帮刘据调兵，派人收其印绶，卫子夫不堪其辱，服毒自裁。一代传奇皇后，落得个凄凉下场。而刘据也很快被杀。
二十年后，曾孙汉宣帝继位，为卫子夫，追赠谥号为思后。卫子夫由此成为我国史上第一位有独立谥号的皇后。不过汉宣帝终究没有让卫子夫与汉武帝合葬，而是将其葬在长安城南的桐柏亭。
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