208年，曹操统一北方后，乘刘表病死之机率大军南下，其子刘琮向曹操投降，刘备离开新野，南下江陵，途中被曹军追上击败，逃至夏口。此时鲁肃到备处探听情况，刘备也派诸葛亮出使江东，双方结盟，共抗曹军。孙、刘联军以少胜多，大败曹军于赤壁，曹军退回北方后，平定马超、韩遂西北联军，统一北方。促使形成三国鼎立局面。孙权、刘备双方也开始各自争夺荆州。刘备成逼降荆南四郡；而孙权部将周瑜也向荆州南郡发兵成将西北一带收为领地。
211年，刘备率部进入益州，逐步占据了原来刘璋的地盘。219年，刘备从曹军手中夺得汉中，关羽也向曹军发起进攻，但是孙权遣吕蒙袭杀关羽，占领荆州大部，隔三峡与汉军相持。222年，张飞被杀，刘备出兵与吴军相持于夷陵，猇亭一战，被吴将陆逊击败，退回益州，刘备不久便驾崩于白帝城。之后不久，在诸葛亮、孙权的努力下蜀汉、东吴恢复结盟关系，共抗曹魏，至此，三国鼎立局面正式形成。
建安十三年（208年），曹操乘刘表病亡、荆州不稳之时，征荆州，刘琮束手投降，寄身荆州的刘备被迫退守夏口。曹操对江东虎视眈眈。在刘备谋士诸葛亮与孙权谋臣鲁肃的共同推动下，孙刘结盟。其后孙刘联军大败曹军于赤壁，曹操被迫退回北方，这就是奠定三国形成局面的赤壁之战。刘备乘势占据荆州五郡，后分别于建安十九年（214年）和建安二十四年（219年）夺得益州和汉中，势力达到了极盛。
曹操于建安十五年（211年）击破关中马超、韩遂等部，又命夏侯渊西征，消灭了韩遂、宋建等割据势力，将凉州纳入“魏”的势力范围之内，此后曹操数次南下，孙权亦曾数次北上，双方均未获得大的进展。
建安二十四年（219年），而曹军从汉中退至长安。孙权又攻合肥，曹魏诸州皆抽调兵力赴扬州屯驻。刘备大将关羽趁虚而入攻打襄樊。汉水流域因为天降暴雨而发生了“汉水溢流，害民人”的自然灾害（正史中，关羽并未决堤），关羽趁机乘船进攻，擒于禁，斩庞德，围曹仁于樊城，许昌以南纷纷响应关羽，关羽一度威震华夏，但不久，徐晃击退关羽。曹操又采纳司马懿的建议，派人劝说孙权合攻关羽，孙权大将吕蒙设计偷袭荆州，杀关羽，至此荆州大部落入孙权之手。
延康元年（220年）冬，曹丕篡汉当皇帝，建都洛阳，国号“魏”，史称“曹魏”。三国正式开始。黄初二年（221年），刘备为了延续汉朝、兴复汉室，于成都当皇帝，国号“汉”，史称“蜀汉或季汉”。刘备为报孙权夺荆州、杀关羽之仇，在当皇帝后不久，就率数万大军东讨孙权。222年，被陆逊败于夷陵，蜀汉实力大损，成为三国中最弱小的一国。
孙权于222年被魏文帝曹丕封为吴王，229年在武昌（今湖北鄂城）当皇帝，国号“吴”，改元黄龙元年，史称“东吴”。后又迁都建业，自此三国正式鼎立。
南北之间虽然还常有战事发生，有时规模还比较大，但是总的说来，力量大体平衡，鼎足之势维持了四十余年之久。
263年，魏国丞相司马昭派钟会、邓艾、诸葛绪分兵三路南平蜀汉，与蜀汉大将军姜维发生拉锯战，钟会被挡于剑阁前，邓艾避开姜维大军的锋芒，抄阴平小路直取涪城，进逼成都，蜀汉后主刘禅投降，蜀汉被魏所灭。
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