公元199年（汉建安四年），袁术病死，是年，孙策征伐庐江，孙策又兼并了袁术余部，击走刘勋，继续征伐江夏，打败黄祖；劝降豫章太守华歆，实力迅速壮大。
公元200年（汉建安五年）孙策死，孙策第弟孙权统领孙策旧部，并得到张昭、周瑜、程普等人辅佐。庐江太守李术不服孙权，但不久便被平定。公元203年（汉建安八年）至公元208年（汉建安十三年）间，孙权先后三伐黄祖，并得到江夏郡的部分土地；又派遣贺齐、蒋钦等人讨伐各郡山越（山贼）的叛乱。
石亭之战中魏国的失败，使曹魏在二十四年内不再发动大规模的攻吴行动，战后相对安定的环境为孙权当皇帝奠定了基础。公元229年（黄龙元年）5月23日，孙权当皇帝，建都武昌，后迁建业（今江苏南京）。
公元233年（嘉禾二年），孙权封割据辽东的公孙渊为燕王，派太常张弥、执金吾许晏、将军贺达带兵一万多人，率领装载金银财宝的船只，试图使辽东接受孙吴的封爵，结果使者被公孙渊斩杀。此后孙权又数次攻打魏国，但皆无而返。
公元241年（赤乌四年），孙权的长子孙登死亡。242年，孙权立三子孙和为太子，不久又封四子孙霸为鲁王。他非常宠爱孙霸，引发了“二宫之争”，朝中大臣也分为两派。名臣陆逊也因卷入这一事件而遭到孙权斥责，气愤而死。之后，孙和被废，孙霸被赐死，幼子孙亮被立为太子；孙吴开始走向衰落。
公元252年（太元二年）四月，孙权病逝，年仅十岁的孙亮即位，由诸葛恪、孙弘、孙峻等辅政。是年，爆发了东兴之战，魏东路军以司马昭为都督，率领诸葛诞、胡遵等领兵7万，直逼东兴。孙吴以诸葛恪为统帅，率军4万，迎击向东兴进攻的魏军，魏军惨败。
公元253年（建兴二年），诸葛恪征淮南失败，被孙峻等人所杀，大权落入孙峻手里。三年后孙峻病死，将权力交给从弟偏将军孙綝。孙綝嗜好杀戮，残虐无道，杀害了孙吴的重要将领吕据、朱异等，旷日持久的内争也使孙吴国力遭到严重削弱。
公元258年（太平三年），孙綝废黜孙亮，迎立孙权第六子孙休即位。孙綝与其兄弟五人，皆管理禁军部队，权力远远超过皇帝。不久孙綝又被杀死。孙休在位期间，颁布良制，嘉惠百姓，但并未使孙吴的疲弊之态得到根本改善。
公元264年（元兴元年），孙休病死。这时蜀汉刚灭亡，交趾又叛吴降魏，魏灭蜀战后，蜀吴联盟不攻自破，孙吴完全处在魏的包围里。孙吴内部形势不稳，欲立一个较年长的君主。左典军万彧向当时握有实权的丞相濮阳兴、左将军张布推荐孙和的长子孙皓即位。
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