公元222年（黄武元年）曹丕出兵攻吴。孙权派建威将军吕范督五军，以水军拒曹休，以左将军诸葛瑾、平北将军潘璋、将军杨粲救南郡，以裨将军朱桓守濡须拒曹仁。十月，孙权临江据守，曹丕也决定亲征攻打东吴。魏军断绝吴军的粮草、援兵，围攻江陵六个月，因吴将朱然的坚强防守而无而返。东线战事则是吕范大败小胜，朱桓力克曹仁。224年（黄武三年）八月，曹丕亲率水军第二次攻吴，因遇暴风雨，江水暴涨，只得再次退兵。不久，蜀、吴互通使臣，恢复同盟。225年（黄武四年）五月，曹丕第三次率水师征吴，八月进入淮河，十月到达广陵（今江苏扬州），准备渡江。恰在这时，天气严寒，长江冰封，战船不能行动，且吴国严兵固守，只好返回，曹丕三次攻吴，都收效甚微。公元226年（黄武五年）曹丕病逝，孙权乘机攻击江夏，不克而还。
公元228年（黄武七年），鄱阳太守周鲂以降魏为理由诳诱魏扬州牧曹休。曹休率领步骑兵十万人向皖城进发接应周鲂。魏明帝又命司马懿向江陵方向、贾逵向东关方向，三路大军同时进发。八月，孙权到达皖城，任命陆逊为大都督，又任命朱桓、全琮分别担任左、右督，各领三万人迎击曹休，蒋济、满宠意识到曹休的不利之处，但曹休已经开战，随后失败。
石亭之战中魏国的失败，使曹魏在二十四年内不再发动大规模的攻吴行动，战后相对安定的环境为孙权当皇帝奠定了基础。公元229年（黄龙元年）5月23日，孙权当皇帝，建都武昌，后迁建业（今江苏南京）。
孙权尚存的困难，一是对付山越的不宁，一是在淮南巢湖地区抗拒曹魏的压力。散布在孙吴境内山区的山越人（关于山越的来源和族属，一直是各方争论的焦点。翦伯赞和一些史学家认为“山越人是秦汉时期南方越人的后裔”，其中又有山上土著说，吴越遗民说，武帝迁闽瓯逃亡说等。唐长孺等史学家则认为“山越即山民、宗部“，与普通无异。占山为匪，或是久居山中避乱的普通后裔，如陶渊明所著的《桃花源记》描写的类似。种种说法不一。
但山越作为一个广阔五省的分散武装集团，单一来源的可能性很小，更多是兼而有，其中固有当地土著，也有上山为匪的普通，也有外部迁入的百姓），阻险割据，甚至北联曹魏，反对孙权势力向南方内地山区扩张。孙权与山越进行过多次战争，屡获胜利。孙吴统治的几十年中，山越人大体纳入吴国的编户齐民里。
公元233年（嘉禾二年），孙权封割据辽东的公孙渊为燕王，派太常张弥、执金吾许晏、将军贺达带兵一万多人，率领装载金银财宝的船只，试图使辽东接受孙吴的封爵，结果使者被公孙渊斩杀。此后孙权又数次攻打魏国，但皆无而返。
公元241年（赤乌四年），孙权的长子孙登死亡。242年，孙权立三子孙和为太子，不久又封四子孙霸为鲁王。他非常宠爱孙霸，引发了“二宫之争”，朝中大臣也分为两派。名臣陆逊也因卷入这一事件而遭到孙权斥责，气愤而死。之后，孙和被废，孙霸被赐死，幼子孙亮被立为太子；孙吴开始走向衰落。
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