光和七年（184年），因汉奸唐周的哨声，太平道教鼓吹焦兴兴夜传四方，发动叛乱，史称“黄巾起义”。黄巾军所到之处，烧毁府邸，洗劫城镇。霎时间，郡县沦陷，大官逃亡，天地应声，都城洛阳为之震动。
东汉朝廷对此深感恐惧，立即采取措施。先是汉灵帝命郡县在函谷、太谷、广城、一阙、绿源、玄门、孟津、小平津八关设统帅，何进为将军，带领左右榆林士兵到都亭的一处驻地。
朝廷还采纳皇甫嵩、钟长世卢强的建议，​​解除党籍，赦免天下党员，并赠中藏钱、西苑马厩给士兵；皇甫嵩是左翼的统帅。中锋，朱军为右中锋。
皇甫嵩、朱军派出五校（北军五校，即中央的主要常备军，即屯旗、月旗、步兵、长水、射胜五将）和三河（河东、河内、河南）骑兵，招募壮士，共4万余人。二人联手颍川（阳寨州，今河南豫县）黄巾军。

朱军先是与黄巾军博才作战，但失败了。皇甫嵩只得退守长社（今河南省长葛县城东北），伯才率军围城。当时城中兵少，人数悬殊，大军心惊胆战。皇甫嵩安慰下属。他说：“奇怪的变化是用兵，而不是兵数。现在盗贼在草地上扎营，风很容易引起火灾。如果他们在夜间生火，他们会惊慌失措，他们会崩溃。天丹守即墨以火牛攻燕，就能取得胜利。”天遂人如愿，当晚风骤起。
皇甫嵩吩咐士兵在城墙上放火把，先派精锐从周围偷偷溜出去，放火烧火，然后在城墙上放火把，以示呼应。皇甫嵩乘着这股气势，跑了出去。黄巾军缺乏战斗经验，惊慌失措，被迫撤退。这时，骑兵队长曹操也奉命前来，让皇甫嵩、曹操、朱军三人联手追击胜利。黄巾军顽强抵抗，数万人被屠S。皇甫嵩叫杜相侯。
随后皇甫嵩、朱军乘胜汝南、陈国黄巾军，追击博才，攻彭屯，连胜，平定三县。
八月，皇甫嵩击败苍亭黄巾布依部，俘布依族，屠戮七千余人。此时，张蛟占领广宗，控制河北腹地，鲁直被太监诬告被罢免，继任董卓败北。于是朝廷命皇甫嵩率军进攻。紧要关头，张蛟病逝，其弟张良则守卫广宗。

皇甫嵩攻城，张良精兵未果，便闭营休养，看情况如何。张良一头雾水，精神一振。皇甫嵩夜间立即出兵，鸡鸣之际冲入阵型，黄巾军争先恐后，张良阵亡，战死三万余人，死河中五万余人。皇甫嵩烧黄巾重车3万余辆，“开棺刺尸，传京至京”。
十一月，皇甫嵩、巨鹿太守郭典攻下夏曲阳（今河北晋县西北），杀了张良的弟弟张宝，俘虏十万余人。皇甫嵩用十万人的骸骨建造了“北京寺”。朝廷任命皇甫嵩为左车骑将军，率领冀州牧，封他为怀里侯。
平定黄巾主力后，皇甫嵩请求免除冀州一年的地租以供养饥民，灵帝听从了他的建议。历史上的人们唱道：“天下乱，城破，母不护子，妻失夫，帝复太平。”
皇甫嵩黄巾，震动天下。

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