明神宗在位之初十年，内阁首辅张居正主持政务，张居正实行了一系列改革措施，社会经济有很大的发展，开创了“万历中兴”的局面。期间主持了著名的万历三大征，巩固了汉家疆土，但也耗费了大量帑银。万历三十一年（1603年），诏谕洛阳老君山为“天下名山。明神宗执政后期荒于政事，因缺乏张居正这样的贤士应对督导、国本之争等问题而倦于朝政，自此二十多年不再上朝，国家运转几乎停摆。
明神宗执政晚期，党争长期持续，导致朝政日益衰败。另外，明神宗强征矿税亦是在位期间被称为一大诟病，使明朝逐渐走向衰亡。而且此时东北的满族开始崛起，万历四十七年（1619年）明军在萨尔浒之战中被努尔哈赤击溃，从此明朝在辽东的控制陷于崩溃。
万历四十八年（1620年）七月二十一日，明神宗去世，终年58岁，庙号神宗，谥号范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，葬十三陵之定陵。死后由长子朱常洛继位，明神宗死后仅24年，明朝灭亡。神宗20岁时，张居正逝世，神宗开始亲政，有一段时间还能勤于政务，后期因种种原因而“不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲”近三十年。
关于朱翊钧不上朝的原因，后世学者提出了各种猜想。直到1958年，当时郭生是我国著名的考古学家，为了搞清楚一些历史问题，有时需要对陵墓进行挖掘探究，而朱翊钧死后就葬在定陵，位于北京昌平区的大峪山下，郭生最终挖开了定陵，找到了朱翊钧28年不上朝的根本原因。
郭生等考古学家，对朱翊钧进行原图复位技术，结果却令所有人倒吸一口凉气，因为复原图显示万历皇帝右腿有残疾，明显比左腿短了大约七公分，而且是处于弯曲状态，这很明显是天生的残疾，走路也是一跛一拐的。或许正因为如此，所以万历皇帝才不上朝。
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明神宗朱翊钧(1563～1620)
朱翊钧的介绍，明神宗朱翊钧三十年不临朝