亚历山大利用军事和政治上的狡猾最终取代了波斯这个超级大国。
两个多世纪以来，波斯阿契美尼德帝国统治着地中海世界。作为历史上早的真正超级大国之一，波斯帝国从印度边界延伸到埃及，再到希腊北部边界。但伊朗作为一个统治帝国的统治最终将以一位杰出的军事和政治战略家亚历山大大帝而告终。
在埃及修整后，他又率军返回亚洲，北上波斯内地，与大流士进行了大清算。在阿贝拉战役，又称高加米拉战役中，亚历山大的40000步兵和7000骑兵面对大流士召集的波斯帝国各部落势不可挡的大军。
普鲁塔克的经典著作《希腊罗马名人传》说波斯军队是100万，另一位古代历史学家阿里安说是4万骑兵、100万步兵、200辆镰刀战车和15头战象（Tio是第一次有记载的使用战争印度以外的大象，早在汉尼拔对罗马的战争之前）。

当然，这些数字被大大夸大了。波斯军队的真实数字无从考证，最保守的估计是步兵10万，骑兵4.5万。由于阿贝拉战役，古老而庞大的波斯帝国在一战中土崩瓦解，大流士逃出战场。
这场胜利后，亚历山大率军攻入巴比伦和波斯的两个首都：苏萨和波斯波利斯。亚历山大随后进行了他的长征，从波斯波利斯到埃克巴丹，然后通过里海门到达拉贾，经过长而快速的行军击败了敌人。
为了阻止国王大流士三世（不是大流士大帝）向亚历山大投降，波斯军队的军官在公元前 330 年谋杀了他们的国王。但亚历山大大获全胜，斩杀了大流士贝塔松的继任者，经过三年的征战，征服了整个伊朗东部地区，并继续向中亚挺进。
亚历山大进入了波斯帝国的东部省份，主要是大夏和粟特。在处决了叛军贝萨斯的当地代表后，他陷入了东部由斯皮塔米尼斯领导的游击队。斯皮塔米尼斯躲藏起来，曾率领游牧军队击溃亚历山大的支队，并攻占了亚历山大的部分要塞。
亚历山大明白了事情的重要性，发动了军事围攻，残酷了当地的叛军。期间，亚历山大还在锡尔河之战中击败了斯基泰人的游牧骑兵，证明了弓箭手的游牧骑兵战术对他来说不是问题，斯基泰人的首领随即表示投降。
在与亚历山大周旋一段时间后，斯皮塔米尼斯终于被亚历山大指派在当地埋伏的将军科纳斯彻底击败，被当地人献祭后处决。
除去主要对手后，亚历山大开始各地的叛乱，在粟特岩战役中，他展示了部队的山地作战能力，俘虏了当地贵族和叛军首领阿克亚提斯的家属，并与一改他在那方面的残暴作风，收留了战俘，并打算正式迎娶阿克亚提斯的女儿罗克珊娜。
他父亲闻讯后，亲自前来投降，自此，东省的战事彻底结束，通往印度的道路再无障碍。

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