亚历山大带着父亲被波斯人暗杀和“解放小亚细亚的希腊城邦”的口号出征波斯。
希腊与波斯的敌对始于公元前6世纪，当时小亚细亚的自由希腊城邦被波斯王国向西扩张所灭亡。在爱奥尼亚叛乱和马拉松战役之后。公元前481年，波斯国王薛西斯一世在第二次波斯战争中企图占领希腊全境。
虽然薛西斯一世在被打回波斯后并没有进攻希腊，但薛西斯一世在公元前480年就烧毁了雅典卫城。以及其他被认为是亵渎神明的行为进行了报复和反攻，在亚历山大时代的希腊政坛仍然存在波斯之音，腓力二世和亚历山大也曾使用过。
亚历山大带着父亲被波斯人刺杀和“解放小亚细亚希腊城邦”的口号，于公元前334年前往小亚细亚，母亲奥林匹亚斯留在佩拉统治，安提帕特也留在马其顿与大约 12,000 名步兵和 1,500 名骑兵维持对欧洲的控制。

亚历山大本人率领约 30,000-40,000 名步兵和 4,000-5,000 名由马其顿和其他希腊城邦组成的骑兵渡过希利帕（现为达达尼尔海峡）。尽管他的远征偿还了菲利普二世遗赠给他的一笔债务，但空空如也的国库只给他提供了 30 天的补给。
在小亚细亚，亚历山大率领一小队人马首先造访了特洛伊城，他和从小的亲友赫菲斯提安祭祀阿喀琉斯和《伊利亚特》中阿喀琉斯的亲友帕特洛克罗斯。
随后亚历山大会合了帕曼纽尔将军率领的其余部队，继续向波斯总督的要塞进发。附近的两个希腊城市已经从波斯独立出来，不希望被“解放”，亚历山大的军队急需通过征服来补给。
驻波斯的希腊雇佣军指挥官罗得岛的门农提议焚烧周围的田地，但由于波斯总督怜悯他们的财产而未被采纳。当时，包括波斯皇帝大流士手下的马在内的三位波斯边陲总督，联合4万士兵（包括2万波斯骑兵和2万希腊雇佣兵）在格拉尼库斯河与亚历山大正面交战。
在格拉尼库斯战役中，亚历山大亲自率领近卫骑兵的“伙伴骑兵”队伍，率先与波斯骑兵交战，两名波斯总督被亚历山大及其“伙伴骑兵”队伍击杀。亚历山大自己的头盔和王冠也被一位波斯总督的战斧砍掉了。另一位波斯总督偷偷溜到亚历山大身后，被亚历山大的将军克雷图斯杀死。
为了恐吓为波斯人服务的希腊雇佣兵，亚历山大命令他的士兵在战场上屠S大部分希腊雇佣兵，其余的则被送回马其顿进行强制劳动。他将 300 件波斯盔甲带回雅典卫城，作为献给雅典娜的礼物，上面刻着以下铭文：“来自亚历山大，腓力之子，和希腊人（除了斯巴达人）的奉献，从居住在亚细亚的野蛮人夺取。”
尽管波斯军队在数量上处于劣势，而且处于劣势，但亚历山大对波斯军队进行了一系列毁灭性的打击并取得了胜利。它的成主要有以下三个原因。首先，菲利普二世留给他的军队比波斯军队训练有素得多。
其次，亚历山大是一位才华横溢的将军。第三，亚历山大本人具有英勇无畏的精神。虽然亚历山大在每次战斗开始时都在后方指挥，但他的政策是如果士兵们发起决定性进攻，他就会带路。这种冒险的战术让他多次受伤，但士兵们看到他和他们一起生死，也没有让他们冒险，以免他带上自己，这大大影响了他们的士气。

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