郑成在我国是家喻户晓的民族英雄，但人们对他的死因普遍关注较少。追究这一点，就会发现郑成的死因有些蹊跷。
郑成于1662年6月23日（农历五月初八）在台南逝世，享年38岁。台湾光复不久，令人深感惋惜。对于郑成的死，同时代的李光地、林时对、夏琳等人写下了非常简单的笔记，一般说“偶伤寒”“感冒风寒”。此外，李光地提到“马信荐一医生以为中暑，投以凉剂，是晚而殂”（《榕村语录续集》）。林、夏等人提到了郑成去世前的一些异常情况。林时对《荷锸丛谈》说成“骤发颠狂”，“咬尽手指死”；夏琳的《闽海纪要》记录了成的“顿足抚膺，大呼而殂”。
过于简单化的记载，引来后世各种猜测。有的说郑成得了肺结核，有的说他得了恶性疟疾，有的说他得了流感等等。外国学者乔治。菲力浦甚至认为郑成得了“疯病”《国姓爷的一生》。还有人找心理和精神上的原因：当时，成之子郑经与奶妈有私情生下孩子，被下令处死。崇尚礼教的郑成很受。

台湾学者李腾越在《郑成死因考》一文中认为，当时接连发生了几个痛苦的民族问题和家庭问题：除了郑经事件外，粮食援助是一个严重的问题，因为清海上禁运迁界，吕宋华侨沦为西班牙殖民地，迫害肇事者，迫害永历皇帝，掘古墓，处死其父及子弟10余人兄弟。在北京等地，这些事情对郑成的打击非常大，而直接死因是感冒引起的急性感冒、发烧和性病，疲惫不堪、身体虚弱的郑成最终死于这种病。
根据郑成生前的异常状态和当时郑氏集团内部斗争的背景，有人推测成是被毒死的，这大概是目前最引人注目的说法。这一说法主要基于以下几点：第一，郑成生前的情况与中毒后中毒的症状非常相似；此外，夏琳的《闽海纪闻》记载，郑成生前的巡抚洪秉诚进行了调整。药施成，落在地上，然后设法“打脚撑，惨叫而死”。这可能表明成意识到了这起谋杀案，但为时已晚。
二是郑氏集团内部隐藏着一些危险因素，郑成性情暴躁，处事严厉，手下包括长辈、亲戚在内的很多人都因过错被，郑氏集团内部关系紧张。吴元子主编的《郑成传传说》一书记载了清贿赂汉奸刺杀郑成的传说。
所以，如果说台湾岛内有人企图刺杀郑成，甚至说不定还有清廷做背景，那也是有可能的。第三，马信的离奇死亡也是一个严重的疑点。马信是清朝的一名投降将军，后来成为郑成的心腹。圆寂之日，推荐大夫施药，当晚圆满圆寂，之后，他自己也突然无病而死。根据李光地的记载，马欣是在他顺利死去的第二天就去世了；据后来姜日升《台湾外记》记载，他离世只有5天，才圆满离世。因此，马信可能直接参与了郑成的谋杀，后来被杀灭口。
那么，谁是这起谋杀案的主谋呢？质疑声落在了郑成兄弟一代的郑泰、郑明君、郑熙等人身上，其中以郑泰为首。郑泰长期掌管郑氏集团东西方业务，手握财权，但郑成早有别心，曾反对郑成出兵。光复台湾初期的郑氏z权财政极为困难，郑泰却在日本偷偷存放了三十多万白银作他用。
而成逝世，郑泰等人迫不及待地伪造成遗嘱惩罚郑经，并扶起野心勃勃却无能且轻易摆布的郑熙来继位兄长。最终，他们的阴谋被郑经挫败，郑泰死在狱中。按照这种情况，很可能是郑泰等人打算刺杀郑成。这帮野心家早就想篡权，很可能与清廷勾结。他们利用郑成的冷淡和对郑经丑闻的愤怒来实施他们的计划。
据夏琳、姜日升手记，起初郑成的病情并不严重，经常上台看书、看书，有时饮酒不肯吃药。因为郑成不肯服药，他们可能是酒中毒了，只是这期间酒量少，所以过了七八天就突然中毒了。他们终于把医生开的感冒药下毒了，郑成终于被杀了。
郑成死后，郑景贤忙于郑泰的叛乱活动，郑泰战败。他在日本银行发现了郑泰的巨款，并着手追回这笔钱。他差点被郑成杀死，或许是庆幸郑成的死，所以当时并没有认真追究郑成的死因。随着时间的推移，这起在当时或许很容易破开的命案，变成了一个越来越难解的谜团。
但这种说法确实是猜测，缺乏直接确凿的证据。郑成逝世的那一年，对台湾和对他来说，都是多事之年，形势极其复杂。关于郑成死因的各种说法，似乎都有几分道理，这件事在今天很难完全弄清楚。

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